Интеленс инструкция по применению

Оказывает противовирусное действие. Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нМ. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типрананавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином. После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 часов. Для достижения оптимальной абсорбции препарата Этравирин следует принимать после еды. Связывание с белками плазмы крови у этравирина высокое (99%). Выводится в основном через кишечник.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД, нечасто — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия. Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница, нечасто — судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения. Со стороны органов чувств: нечасто — затуманенное зрение, вертиго. Со стороны органов дыхания: нечасто — бронхоспазм, одышка при физической нагрузке. Со стороны ЖКТ: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит, нечасто — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте. Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность. Со стороны кожи и мягких тканей: часто — сыпь, нечасто — отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения метаболизма и питания: часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия, нечасто — анорексия. Нарушения общего характера: часто — усталость; нечасто — вялость. Со стороны иммунной системы: нечасто — синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность на препарат. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов. Самыми частыми наблюдавшимися побочными эффектами были: кожная сыпь, диарея, тошнота и гипертриглицеридемия. Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была легкой или умеренно выраженной, обычно макулярной, макуло-папулезной или эритематозной, как правило, возникала на второй неделе лечения и редко появлялась после 4-й нед. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1–2 нед на фоне продолжения лечения. Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5% пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко наблюдался синдром Стивенса-Джонсона. У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение уровня АСТ и АЛТ.

Интеленс - инструкция по применению, описание, наличие, аналоги

Гиперчувствительность, беременность. период лактации, детский возраст (до 18 лет).
Для ЛФ содержащих лактозу (дополнительно): непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Способ применения и дозы:

Внутрь, после еды, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 мг 2 раза в день в одно и то же время. Максимальная суточная доза - 400 мг.
Если пропущен прием очередной дозы препарата (не более чем на 6 ч), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.
Если прошло более 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (за 1 ч до или через 2 ч после приема этравирина. который принимают после еды) по 400 мг 1 раз в день.

Противовирусное (ВИЧ) средство.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, В, С, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.
Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (из 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C.
Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации).
Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте.
Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301.
Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином ) были V179F, VI791, Y181C и Y1811.
Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (из 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы.
У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными.
Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83% из 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100).
Со стороны ССС: часто - повышение АД; нечасто - инфаркт миокарда. фибрилляция предсердий, стенокардия. геморрагический инсульт .
Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия, головная боль. тревога, бессонница ; нечасто - судороги, коллапс. амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния. спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна. нервозность, необычные сновидения.
Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрительного восприятия, вертиго.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; нечасто - панкреатит, кровавая рвота, стоматит. запор, сухость слизистой оболочки полости рта, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.
У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - отек лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха. сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет. гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - анорексия .
Лабораторные показатели: увеличение амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, ТГ, глюкозы, АЛТ, ACT, нейтропения.
Прочие: часто - усталость; нечасто - вялость, синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, гинекомастия.
Наиболее частыми побочными эффектами были: кожная сыпь, диарея, тошнота, гипертриглицеридемия.
Самая частая причина отмены препарата: кожная сыпь (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулёзная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1-2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.
Умеренно выраженными побочными эффектами (не более 0.5%) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт.
Редко (менее 0.1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.
При лечении этравирином следует учитывать анамнез, и, по возможности, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС.
Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.
Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.
Почечный клиренс этравирина - менее 1.2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина .
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).
Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (пожилой возраст, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.
У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии. вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы.
ЛС, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина. вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, следовательно, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.
Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, следовательно, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 мг 1 раз в день.
Абакавир. эмтрицитабин, ламивудин. ставудин. зидовудин выводятся преимущественно почками, вероятно, поэтому этравирин. который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.
Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 мг 1 раз в день) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).
Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 мг 2 раза в день) с этравирином. т.к. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.
При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.
Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.
Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир ) без одновременного приема низкой дозы ритонавира .
Одновременно применять комбинацию типранавир /ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) и этравирин не рекомендуется, т.к. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.
При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир /ритонавир (700/100 мг 2 раза в день) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.
Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир /ритонавир (300/100 мг 1 раз в день), дарунавир /ритонавир (600/100 мг 2 раза в день), лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в день), саквинавир /ритонавир (1000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.
Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир /ритонавир (400/800-1000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.
При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 мг 2 раза в день) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.
Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 мг 2 раза в день) можно применять без коррекции доз.
При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (амиодарон. бепридил. дизопирамид. флекаинид, лидокаин (в/в), мексилетин. пропафенон. хинидин ), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.
При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.
Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином. фенобарбиталом. фенитоином (индукторы изоферментов системы CYP450), т.к. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.
Флуконазол. итраконазол. кетоконазол. позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.
Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.
Азитромицин выводится почками, и поэтому, по-видимому, не взаимодействует с этравирином .
Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 мг 2 раза в день) в плазме на 53%; однако, концентрация его активного метаболита (14-гидрокси-кларитромицина) возрастает на 46%.
14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Поэтому, для лечения инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. ЛС, например, азитромицин .
Рифампицин. рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином. т.к. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.
Комбинацию этравирин /рифабутин (300 мг 1 раз в день) можно использовать без коррекции доз.
Рибавирин выводится почками, и поэтому, по-видимому, не взаимодействует с этравирином .
Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.
Дексаметазон (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, особенно при длительной терапии.
Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (этинилэстрадиол. норэтистерон ) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином. т.к. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.
При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 раз в день) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).
Правастатин. по-видимому, не взаимодействует с этравирином .
Ловастатин. розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.
Флувастатин. розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.
Ранитидин (150 мг 2 раза в день) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.
При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (циклоспорин. сиролимус. такролимус ) необходимо соблюдать осторожность, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.
При одновременном применении метадона (60-130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона .
При одновременном применении этравирина с силденафилом. варденафилом. тадалафилом (50 мг) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% и 41% соответственно).
Омепразол (40 мг 1 раз в день) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.
Пароксетин (40 мг 1 раз в день) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.
Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром. атазанавиром. дарунавиром. индинавиром. лопинавиром, нелфинавиром. ритонавиром. типранавиром и саквинавиром ; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином. диданозином. ставудином. абакавиром и тенофовиром ; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом. делавирдином и невирапином. а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом .
Этравирин рказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином .

Уровень цен на лекарственное средство Интеленс в аптеках городов России * :

Интеленс в г. МОСКВА

ИНТЕЛЕНС - инструкция по применению, описание препарата, аннотация

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, лактозы моногидрат (в т.ч. лактозы 160 мг).

120 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Противовирусный препарат, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС₅₀ ) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.

Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС₅₀ ) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС₅₀ ). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС₅₀ <10 нМ против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

После приема внутрь с пищей C_max этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%). Таким образом, для достижения оптимальной абсорбции Интеленс следует принимать после еды.

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

In vitro около 99.9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99.6%) и с ?₁ -кислым гликопротеином (97.66 – 99.02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, цереброспинальная жидкость) у людей не изучали.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронизация.

После приема внутрь дозы меченого 14 С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T_1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у детей и подростков.

Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).

Не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина в зависимости от пола пациента.

Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (дозу Интеленса снижать не требуется). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетика препарата Интеленс не изучена.
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

— лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.

Интеленс всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослым назначают внутрь по 200 мг (2 таб.) 2 раза/сут после еды. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется. Имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс пациентов этой возрастной группы.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс не изучали.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принимать ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (? 10%), часто (?1%, < 10%), иногда (? 0.1% и <1% ).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; иногда - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия; не более чем у 0.5% пациентов – умеренно выраженный геморрагический инсульт.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия, головная боль, тревога, бессонница; иногда - судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.

Со стороны органов чувств: иногда - затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания: иногда - бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, метеоризм, гастрит; иногда - панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: очень часто – гипертриглицеридемия; часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия; иногда – анорексия; умеренно выраженная приобретенная липодистрофия.

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь (наиболее частая причина отмены препарата); иногда - отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия.

Со стороны иммунной системы: иногда - синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату.

Аллергические реакции: не более 0.5% - умеренно выраженные ангионевротический отек, многоформная эритема; редко (<0.1%) - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов.

Прочие: часто - усталость; иногда – вялость, гинекомастия.

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— лактация (грудное вскармливание);

— непереносимость галактозы, лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы;

— повышенная чувствительность к этравирину или другим компонентам препарата.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения этравирина при беременности не проводилось.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.

Неизвестно, выделяется ли этравирин с грудным молоком у человека. Вследствие риска передачи ВИЧ от матери к младенцу при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают Интеленс.

Пациентов следует поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения Интеленсом пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Лечение Интеленсом должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

При применении Интеленса следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), Интеленс не рекомендуется назначать в комбинации только с НтИОТ.

При лечении Интеленсом может возникать кожная сыпь, чаще всего легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная. Как правило, сыпь возникала на 2-й неделе лечения и редко появлялась после 4-й недели. В большинстве случаев специальное лечение не требовалось: сыпь обычно исчезала в течение 1-2 недель при продолжении терапии.

У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С лечение было необходимо прекратить из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический мониторинг.

Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1.2%), и поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этравирина практически не меняется. Таким пациентам не нужны особые меры предосторожности, и у них не требуется снижение дозы Интеленса.

Этравирин в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому его выведение с помощью гемодиализа и перитонеального диализа, скорее всего, несущественно.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы. Это количество маловероятно может вызвать симптомы непереносимости лактозы. Интеленс нельзя назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В настоящее время нет данных о том, что Интеленс может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов препарата.

Данные о передозировке препарата Интеленс у человека ограничены.

Лечение: общая поддерживающая симптоматическая терапия, включающая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью эффективно также введение активированного угля. Этравирин обладает выраженной способностью связываться с белками плазмы, поэтому диализ, скорее всего, не приведет к удалению из организма существенного количества препарата. Специфического антидота этравирина не существует.

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение Интеленса и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные препараты, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение Интеленса и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP2C9 или CYP2C19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Лекарственное взаимодействие этравирина с другими антиретровирусными препаратами

Не рекомендуется применять Интеленс одновременно с другими ННИОТ.

Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/НтИОТ):

Диданозин (400 мг 1 раз/сут): комбинацию можно применять без коррекции доз. Диданозин принимают натощак, поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Интеленса (который следует принимать после еды). Тенофовир (300 мг 1 раз/сут): комбинацию можно применять без коррекции доз. Другие (например, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами.

Ингибиторы протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе

Атазанавир (400 мг 1 раз/сут): не рекомендуется одновременно с Интеленсом применять атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%). Ритонавир: при комбинации Интеленсас ритонавиром в полной дозе (600 мг 2 раза/сут) возможно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленса. Поэтому не рекомендуется одновременно назначать Интеленса и ритонавир в полной дозе. Нелфинавир: при одновременном применении возможно повышение концентраций нелфинавира в плазме. Фосампренавир: при одновременном применении возможно повышение концентраций ампренавира в плазме. Другие: не рекомендуется применять Интеленс с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир).

Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира

Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза/сут): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%). Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза/сут): при одновременном применении Интеленса и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Атазанавир/ритонавир (300/100 1 раз/сут): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз. Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз. Лопинавир/ритонавир (мягкие гелевые капсулы) (400/100 мг 2 раза/сут): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз. Саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 раза/сут): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира

Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800-1000/100 мг 2 раза/сут): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Энфувиртид (90 мг 2 раза/сут): предполагается, что при одновременном применении Интеленса и энфувиртида взаимодействия не происходит.

Ралтегравир (400 мг 2 раза/сут): комбинацию Интеленса и ралтегравира можно применять без коррекции доз.

Лекарственное взаимодействие Интеленса с другими препаратами

- Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин): концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с Интеленсом. При одновременном применении Интеленса и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме.

- Антикоагулянты (варфарин): концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленсом. Рекомендуется проводить мониторинг МНО при одновременном назначении варфарина и Интеленса.

- Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс нельзя назначать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленса.

- Противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол): флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4. Вориконазол является субстратом CYP2С19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2С. Применение вориконазола одновременно с Интеленсом может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.

- Противомикробные средства: азитромицин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с Интеленсом.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать препараты, альтернативные кларитромицину, например азитромицин.

- Противотуберкулезные препараты: рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут): комбинацию можно применять без коррекции доз.

- Противовирусные средства (рибавирин) элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с Интеленсом.

- Бензодиазепины (диазепам): применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.

- ГКС (дексаметазон внутрь или парентерально): дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленса. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует назначать с осторожностью или применять альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.

- Контрацептивные препараты на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс можно применять без коррекции доз.

- Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Интеленс нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.

- Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины): при одновременном приеме Интеленса и аторвастатина (40 мг 1 раз/сут) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторастатина увеличивается на 27%).

Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с Интеленсом.

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное применение данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.

Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с Интеленсом может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

- Блокаторы гистаминовых Н₂ -рецепторов (ранитидин 150 мг 2 раза/сут): можно назначать одновременно без коррекции доз.

- Иммунодепрессанты: необходимо соблюдать осторожность при назначении Интеленса одновременно с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

- Опиоидные анальгетики: (метадон 60-130 мг/сут): на фоне одновременного применения с Интеленсоми после этого не возникало необходимости коррекции дозы метадона.

- Ингибиторы ФДЭ5: (сильденафил, варденафил, тадалафил 50 мг): при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 и Интеленса может потребоваться коррекция дозы ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации сильденафила и N-десметил-сильденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).

- Ингибиторы протонной помпы: (омепразол 40 мг 1 раз/сут): коррекции доз не требуется.

- Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин 40 мг 1 раз/сут): коррекции доз не требуется.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 2 года.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке. Флакон хранить хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем.