Рейтинг: 4.2/5.0 (1882 проголосовавших)Категория: Инструкции
Кселода - противоопухолевый препарат, антиметаболит, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Превращается в цитотоксическое соединение 5-фторурацил в ткани опухоли, что сводит к минимуму системное воздействие 5-фторурацила на здоровые ткани организма. Применяется для лечения местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы и метастазирующего рака толстой кишки.
Латинское название:
КСЕЛОДА / XELODA.
Состав и форма выпуска:
Кселода таблетки, покрытые оболочкой, по 60 шт. в упаковке.
1 таблетка Кселода содержит: капецитабина 150 мг.
Кселода таблетки, покрытые оболочкой, по 120 шт. в упаковке.
1 таблетка Кселода содержит капецитабина 500 мг.
Активное-действующее вещество:
Капецитабин / Capecitabine.
Свойства / Действие:
Кселода - противоопухолевый препарат для приема внутрь из группы антиметаболитов.
Капецитабин - активное вещество препарата Кселода - производное фторпиримидина карбамата, который был разработан как пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.
In vitro Кселода (капецитабин) не обладает цитотоксическим эффектом, т.к. является пролекарством. Однако, in vivo (в организме) капецитабин превращается в цитотоксическое соединение - 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-фторурацила происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-фторурацила на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5-фторурацила в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.
Для изучения селективного действия Кселоды (капецитабина) в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование, сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли, здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишок. После перорального приема Кселоды концентрация 5-фторурацила в первичной опухоли оказалась значительно выше, чем в окружающих здоровых тканях и в плазме. Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани. В опухолях человека, таких как рак молочной железы, рак желудка, рак поперечноободочной и прямой кишок, рак шейки матки и яичника, содержится намного больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-дезокси-5-фторуридин в 5-фторурацил, чем в здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-фторурацил в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор 5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Эффективность Кселоды при раке молочной железы. Противоопухолевую активность Кселоды оценивали у больных раком молочной железы IV стадии. Эта категория больных, уже получивших массивную терапию, была рефрактерной к ранее проводимому лечению паклитакселом. Кроме того, 41% больных были резистентны, а у 26% отсутствовал эффект от ранее проводимой терапии антрациклинами (рубомицин, доксорубицин); 82% пациентов уже получали 5-фторурацил. Первичным критерием эффективности исследования было объективное уменьшение размеров опухоли. Ремиссией считали уменьшение суммы взаимоперпендикулярных диаметров опухоли не менее, чем на 50% на протяжении, по крайней мере, 1 месяца. Кселоду назначали в суточной дозе 2510 мг/м^2 в течение 2 недель, затем делали недельный перерыв и вновь назначали Кселоду в виде трехнедельных циклов. Суммарная частота объективной ремиссии при анализе всех включенных больных (135 человек) равнялась 20% (27 ремиссий, в том числе 3 полных). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 93 дня, медиана продолжительности ремиссии - 241 день, медиана продолжительности жизни - 384 дня. Для оценки эффекта лечения использовали проспективно рассчитанный балл клинического ответа (боли, потребность в анальгетиках и общее состояние по Карнофски). Суммарный клинический ответ равнялся 20% (29 больных). Из тех пациентов, у которых исходно болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале как превышающий 20 мм, у 47% была отмечена положительная динамика интенсивности боли (уменьшение на 50% и более).
Эффективность Кселоды при раке толстой кишки. Данные 2 многоцентровых, рандомизированных, контролируемых исследований III фазы, проведенных по одному плану, подтверждают возможность применения Кселоды как препарата выбора при метастазирующем раке толстой (ободочной и прямой) кишки. В этих исследованиях 603 пациента были рандомизированы в группы на лечение Кселодой в дозе 2510 мг/м^2 в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (трехнедельные циклы), а другие 604 пациента - на лечение 5-фторурацилом и лейковорином (схема Мэйо). Суммарная частота объективной ремиссии составила 25.7% при лечении Кселодой и 16.7% при лечении по схеме Мэйо. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 140 дней при лечении Кселодой и 144 дня при использовании схемы Мэйо, медиана выживаемости - 392 и 391 день, соответственно.
Фармакокинетика:
После приема Кселоды внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его обширная трансформация в метаболиты, 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площадей под кривой "концентрация-время" 5-ДФУР и следующего метаболита - 5-фторурацила, прием пищи влияет незначительно. Анализ плазмы человека in vitro показал, что капецитабин, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и 5-фторурацил связываются с белками (главным образом, с альбумином ), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%. Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Образование 5-фторурацила происходит в опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы, что уменьшает системное воздействие 5-фторурацила на здоровые ткани организма. После приема рекомендованных терапевтических доз Кселоды средние значения площадей под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC) капецитабина и его метаболитов составляют: для капецитабина - 7.40 мг х час/мл, для 5-ДФЦТ - 5.21 мг х час/мл, для 5-ДФУР - 21.7 мг х час/мл и для 5-фторурацила - 1.63 мг х час/мл. При этом площадь под кривой "концентрация в плазме - время" для 5-фторурацила в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-фторурацила в дозе 600 мг/м^2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-фторурацил и метаболиты 5-фторурацила. Фармакокинетику капецитабина изучали в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м^2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й дни были сходными. Площадь под кривой "концентрация-время" 5-фторурацила на 14-й день была на 30-35% выше, однако позже, на 22-й день, больше не возрастала. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-фторурацила, изменялись пропорционально дозе. Максимальные концентрации капецитабина в плазме достигались через 1.5 часа (tmax). а 5-ДФЦТ и 5-ДФУР - через 2 часа после приема. Затем концентрации снижаются по экспоненте, с периодом полувыведения, равным 0.7-1.14 часа. Альфа-фтор-бета-аланин (ФБА), продукт распада 5-фторурацила, достигает максимальной концентрации в плазме через 3 часа (tmax) после приема Кселоды и имеет период полувыведения, равный 3-4 часам. После приема Кселоды (капецитабина) внутрь его метаболиты выводятся, главным образом, с мочой. В неизмененном виде с мочой выводится 2.9% принятой дозы, в виде 5-ДФЦТ - 7.2%, 5-ДФУР - 11.1%, 5-фторурацила - 0.54%, ФУН2 - 0.36%, ФУФА - 4.5%, ФБА - 57%. В общей сложности, в моче обнаруживается 84% принятой дозы, при этом основным метаболитом (57%) является ФБА.
Больные с метастатическим поражением печени. У больных раком с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики Кселоды не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. Уменьшение клиренса креатинина не влияло на фармакокинетику 5-ДФУР и 5-фторурацила, но изменяло фармакокинетику ФБА: при снижении клиренса кретинина на 50% концентрации ФБА повышались на 45%. Эти данные не были неожиданными, поскольку экскреция с мочой является главным путем выведения ФБА и лишь незначительным путем выведения 5-ДФУР и 5-фторурацила. Данные по фармакокинетике Кселоды у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) отсутствуют.
Больные старческого возраста. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику Кселоды и ее метаболитов.
Способ применения и дозы:
Стандартный режим дозирования Кселоды:
Кселоду принимают внутрь, не позже, чем через 30 минут после окончания приема пищи, запивая водой. Рекомендованная доза Кселоды составляет 2500 мг/м^2 в сутки и принимается в виде трехнедельных циклов: Кселоду принимают ежедневно в течение двух недель, после чего следует перерыв в 1 неделю. Суммарную суточную дозу Кселоды делят на два приема (утром и вечером).
Дозу Кселоды рассчитывают на площадь поверхности тела следующим образом:
Суточная доза Кселоды 2500 мг/м^2
Число таблеток на каждый прием (утром и вечером)
* Суммарную суточную дозу Кселоды делят на 2 равных приема утром и вечером.Передозировка:
В клинических исследованиях случаев передозировки Кселоды не было. Учитывая опыт назначения максимально переносимой дозы человеку (3514 мг/м^2 в сутки), можно ожидать, что острая передозировка будет проявляться тошнотой, рвотой, диареей, раздражением желудочно-кишечного тракта, кровотечениями, угнетением костномозгового кроветворения.
Опыта лечения передозировки нет. Лечение должно включать поддерживающую симптоматическую терапию. Снизить концентрации 5-ДФУР - низкомолекулярного метаболита Кселоды - можно с помощью диализа.
Применение при беременности и кормлении грудью:
Кселода относится к препаратам категории D.
Исследований по применению Кселоды у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик Кселоды, можно предположить, что при назначении беременным женщинам Кселода может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных назначение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Во время беременности применять Кселоду не следует. Если Кселоду назначают во время беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение Кселодой только при условии применения надежной контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли Кселода и ее метаболиты с грудным молоком. Поскольку в грудное молоко человека попадают многие препараты, а также из-за возможных тяжелых побочных реакций у грудных детей, назначения Кселоды кормящей матери следует избегать, если только преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для ребенка. В исследовании с разовым пероральным введением Кселоды лактирующим мышам в их молоке было обнаружено значительное количество метаболитов капецитабина.
Побочные действия:
В ниже следующей таблице представлены нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях у более чем 2% больных (n=875) и расцененные как отдаленно, возможно или наверное связанные с приемом Кселоды. Информация по безопасности основывается на трех исследованиях II фазы у больных раком молочной железы (n=245) и трех исследованиях (одно - I фазы, два - II фазы) у мужчин и женщин с раком поперечноободочной или прямой кишок (n=630).
Система органов и вид нежелательных явлений
Кселода по 2500 мг/м^2 в сутки, с перерывами, n=875
Перечисленные далее нежелательные явления отражают известные аспекты токсического действия фторпиримидинов; они были расценены исследователями как хотя бы отдаленно связанные с приемом Кселоды и встречались в 6 закончившихся клинических исследованиях менее, чем у 2% больных (n=875).
Со стороны пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердные аритмии (включая фибрилляцию предсердий), желудочковые экстрасистолы.
Со стороны ЦНС: спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).
Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения.
Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.
Со стороны организма в целом: боли в грудной клетке.
Инфекционные осложнения: инфекции, сопутствующие миелосупрессии, ослаблению иммунитета и нарушению целостности слизистых оболочек, местные и системные с фатальным исходом (бактериальные, вирусные и грибковые), сепсис.
Особые указания и меры предосторожности:
Больных, принимающих Кселоду, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют постоянной отмены Кселоды, хотя может возникнуть необходимость в уменьшении ее дозы или временном прерывании приема.
Спектр кардиотоксичности при лечении Кселодой аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов. Применение фторпиримидинов может сопровождаться явлениями кардиотоксичности, в том числе, изменениями на ЭКГ, инфарктом миокарда, стенокардией, аритмиями, кардиогенным шоком, внезапной смертью. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС).
В редких случаях при лечении 5-фторурацилом отмечаются неожиданно тяжелые явления токсичности в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы.
Лечение Кселодой может вызвать диарею, иногда тяжелую. Медиана времени до появления первых признаков диареи 2-4 степени составляла 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром малабсорбции, диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, или появление в стуле макропримеси крови, или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию Кселодой следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение Кселодой должно возобновляться с уменьшением дозы. Рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Частота токсических явлений при приеме Кселоды со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов возрасте 60-79 лет была такой же, как в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.
Кселода может вызвать развитие ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией), который характеризуется онемением, парестезиями, покалыванием, отеками, покраснением, шелушением, образованием волдырей и резким болевым синдромом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающим невозможным для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении 2 или 3 степени ладонно-подошвенного синдрома применение Кселоды нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при синдроме 3 степени последующие дозы Кселоды нужно уменьшить.
Больных с легким и умеренным нарушением функции печени вследствие метастазов нужно тщательно наблюдать. При повышении уровня билирубина в сыворотке 2-4 степени прием Кселоды следует немедленно прекратить до исчезновения гипербилирубинемии или ее уменьшения до 1 степени. Согласно критериям Национального онкологического института Канады, гипербилирубинемия 2 степени определяется как повышение концентрации до уровня, в 1.5 раза выше верхней границы нормы, 3 степени - в 1.5-3 раза выше верхней границы нормы, 4 степени - более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Влияние поражения печени, не обусловленного метастазами в печень, а также тяжелой печеночной недостаточности на распределение Кселоды не изучено.
Опыта применения препарата Кселода при почечной недостаточности мало; при назначении Кселоды таким больным следует соблюдать осторожность. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-фторурацилом, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше, поэтому при назначении Кселоды таким пациентам следует соблюдать осторожность.
У больных, принимающих кумариновые (непрямые) антикоагулянты и Кселоду, необходимо регулярно контролировать состояние свертывающей системы крови (параметры свертывания). Назначение антикоагулянтов кумаринового ряда возможно не ранее чем через 1 месяц после окончания терапии Кселодой ввиду возможного наличия гипокоагуляции и развития кровотечений.
Безопасность и эффективность применения Кселоды у детей не изучалась.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами:
В период лечения Кселодой необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие:
Кселода обладает низким потенциалом фармакокинетических взаимодействий, поскольку слабо связывается с белками сыворотки, и ни капецитабин, ни его метаболиты не подавляют и не стимулируют активность изоферментов CYP450 in vitro и in vivo у животных.
Антикоагулянты кумаринового ряда: у больных, принимавших Кселоду одновременно с кумариновыми антикоагулянтами типа варфарина и фенпрокумона, описаны нарушение показателей свертывания и кровотечения. Они возникали в пределах нескольких дней-нескольких месяцев от начала терапии Кселодой, а в одном случае - через месяц после ее завершения.
Антациды: влияние антацидов, содержащих гидроокись алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентраций Кселоды и одного метаболита (5-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5-ДФУР, 5-фторурацил и ФБА) они не влияли.
Лейковорин (кальция фолинат): лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов; усиливает токсический эффект Кселоды вследствие повышения токсичности фторурацила.
Паклитаксел: капецитабин не влияет на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику капецитабина.
Соривудин и аналоги: в литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-фторурацилом, возникающее из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Это ведет к усилению токсичности фторпиримидинов, потенциально фатальному. Поэтому Кселоду не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.
Циклофосфамид: усиливает цитотоксичность Кселоды вследствие повышения активности тимидинфосфорилазы.
Фенитоин: при одновременном применении Кселоды и фенитоина описано повышение концентрации фенитоина в плазме.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года. Не следует использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптеки - отпускается по рецепту.
Вспомогательные вещества КСЕЛОДА ®. лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 мПа.с), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный).
10 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.
120 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Фармакологическое действие КСЕЛОДА ®Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Режим дозирования КСЕЛОДА ®Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования
При проведении монотерапии препарат Кселода назначают в дозе 2500 мг/м 2 /сут (по 1250 мг/м 2 2 раза/сут, утром и вечером) в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом.
При комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду назначают по 1250 мг/м 2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
При комбинированной терапии с цисплатином Кселоду назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).
Таблица 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
Доза 1250 мг/м 2 (2 раза/сут)
Число таблеток, принимаемых утром
Коррекция дозы в ходе лечения
Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 и 3 степени применение Кселоды следует прекратить. После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.
В таблице 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, версия 1; декабрь 1994 г).
Таблица 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
Степень токсичности по NCIC
В ходе цикла терапии
Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Полностью прекратить терапию
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (таб. 3).
Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 степени выраженности (например, диарея, стоматит, лихорадка). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 х 10 9 /л (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м 2 у больных с нейтропенией < 5 х 10 9 /л (4 степень тяжести) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38°С). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м 2. то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 х 10 9 /л или тромбоцитов <100 х 10 9 /л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Реакции гиперчувствительности. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 мм рт.ст. бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Периферическая невропатия. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м 2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Задержка жидкости. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 или 4 степени) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Гепатотоксичность. Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).
Таблица 4. Коррекция дозы доцетаксела
ПоказателиАСТ и/или АЛТ
> 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени)
Отложить введение максимум на 2 недели. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел
После того, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% и 50% от исходной
При монотерапии Кселодой или комбинированной терапии Кселодой и доцетакселом могут применяться дозы 75% и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 и 6).
Таблица 5. Расчетная доза капецитабина, составляющая 75% от стандартной начальной дозы
Доза 950 мг/м 2 (2 раза/сут)
Число таблеток, принимаемых утром
Число таблеток, принимаемых вечером
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, например, алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1 х 10 9 /л и количество тромбоцитов больше 100 х 10 9 /л. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Таблица 7. Схема коррекции дозы Кселоды (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
Количество тромбоцитов (х 10 9 /л)
Коррекция дозы Кселоды и цисплатина при возобновлении лечения
К: 100% начальной дозы, без отсрочки
Ц: 100% начальной дозы, без отсрочки
К: 75% начальной дозы, без отсрочки
Ц: 75% начальной дозы, без отсрочки
К: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 10 9 /л и тромбоцитов > 100 х 10 9 /л, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 10 9 /л, но <1.5 х 10 9 /л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 10 9 /л
Ц: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 х 10 9 /л и тромбоцитов ≥100 х 10 9 /л, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 х 10 9 /л, но <1.5 х 10 9 /л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 10 9 /л
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Таблица 8. Схема коррекции дозы Кселоды (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
Коррекция дозы цисплатина и Кселоды
Нейтропения 4 степени в течение более 5 дней
К: 75% начальной дозы
Ц: 75% начальной дозы
Тромбоцитопения 4 степени
К: 50% начальной дозы
Ц: 50% начальной дозы
Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении
К: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной
Ц: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной.
Коррекция дозы Кселоды при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Например, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 или 4 степени прием Кселоды необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды следует прекратить. В таблице 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 мл/мин, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Таблица 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды в зависимости от клиренса креатинина
* Если КК менее 40 мл/мин, монотерапию Кселодой можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 мл/мин.
Тошнота или рвота
В случае тошноты и рвоты 3/4 степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м 2 .
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой.
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой.
Коррекция дозы в особых случаях
У больных с метастазами в печень и легким или умереннымнарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
У больных с исходнойпочечной недостаточностьюсредней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 мл/мин, терапию Кселодой следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (см. таб. 5).
Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. У пациентов старше 60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м 2 2 раза/сут). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.
Передозировка КСЕЛОДА ®Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
Лечение: проводят симптоматическую терапию.
Побочные эффекты препарата КСЕЛОДА ®Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, повышенная сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - метеоризм, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечные кровотечения; в единичных случаях - печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
Дерматологические реакции: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.
Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко - стеноз слезно-носового канала.
Со стороны дыхательной системы: боли в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев - панцитопения.
Со стороны лабораторных показателей: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Cо стороны организма в целом: повышенная утомляемость, лихорадка, слабость, дегидратация, уменьшение массы тела, заторможенность, боли в спине; менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, сепсис.
Противопоказания препарата КСЕЛОДА ®— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (например, бривудина);
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
— период лактации (грудного вскармливания);
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной или печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 лет.
Справки по телефонам: 8-800-700-19-19 для всех регионов РФ 8(495) 961-961-0 для Москвы и Московской области Круглосуточно бесплатно
